40多岁的林女士最近很是郁闷。1月前林女士因为子宫肌瘤做了腹腔镜下的全子宫切除手术，结果术后病理结果却意外发现“宫颈微偏腺癌”，这可是吓坏了平时定期做妇科体检的林女士及其家人。
明明有很好的保健意识，该做的宫颈癌筛查都会定期去做，每次进行HPV检查都提示病毒感染阴性，突如其来的“癌症”病理报告犹如晴天霹雳，难以接受。反而是身边那些既往感染过HPV病毒的女性居然“安然无恙”，更是让林女士觉得既往那么认真的“体检”都是白做了。
这，究竟是怎么回事儿？今天许医生就和大家聊聊有关HPV检测阴性和宫颈癌的事。
HPV阴性宫颈癌可归因的因素
1.HPV非依赖性宫颈癌
高危型HPV持续感染是导致宫颈癌发生的主要原因，但并非唯一。HPV非依赖性宫颈癌被认为是HPV真阴性宫颈癌，与HPV感染无关。高危型HPV感染被证实与大多宫颈鳞癌的发生相关，目前尚未有已证实的HPV非依赖性宫颈鳞癌的报道。而对于宫颈腺癌，HPV阴性率约为15-38％。
根据不同的组织学特征，原位癌中的HPV阳性率也有所不同。尽管尚不清楚与HPV感染无关的宫颈癌发生的确切机制，但大多数研究人员认为其与肿瘤相关基因如TP53、PIK3CA和CDKN2A的突变有关。
2.被错误分类的宫颈癌
宫颈癌包括子宫内膜癌的直接蔓延或其他原发性HPV阴性肿瘤远处转移引起的宫颈癌。研究表明，将近68％的HPV阴性宫颈癌被误诊为原发性宫颈癌。一项检测HPV阴性宫颈腺癌的研究表明，仅凭组织学特征无法将50％以上的病例与子宫内膜癌区分开来。因此，在HPV阴性结果的情况下，有必要对肿瘤和基质进行免疫染色，以识别原发性肿瘤部位并降低假阴性率。
雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、波形抗原和CD10阴性，同时癌胚抗原（CEA）、p16弥漫性、CD34以及HPV阳性可以提示为宫颈腺癌；而ER、PR、波形抗原、p16弥漫性和CD10阳性，同时CEA、CD34以及HPV阴性则提示为子宫腺癌。年龄也是一个值得考量的因素，包括高龄、HPV阴性和非鳞癌在内的经典三联征是子宫内膜癌而非宫颈癌的特征。
3.HPV假阴性宫颈癌
潜在HPV感染
HPV自然感染具有潜伏期，其病毒复制受到免疫系统的限制，HPV基因表达处于沉默状态，由于病毒载量太低而无法被现有检查方法检测到。处于潜伏期的HPV感染导致肿瘤的概率较低，假阴性率较高。
整合过程中HPV基因片段丢失
HPV DNA与宿主DNA的整合被认为是宫颈癌变的最大诱导因素。HPV L1片段在不同的HPV基因型中高度保守，因此，基于PCR方法的HPV DNA分型检测技术多以L1片段为靶标。HPV DNA的整合会导致L1基因的丢失，因此HPV DNA分型检测会因L1片段的缺失而出现假阴性。相比于第一代HPV DNA检测，第二代HPV癌基因E6/E7 mRNA检测，更加关注宫颈病变，提示临床病变风险。
非高危HPV引起的宫颈癌
已有研究报道了低危HPV，如HPV6、11、42、44、70等基因型与宫颈癌之间的关联。低危HPV能够导致子宫颈癌或者是意外导致的，目前仍然未知。有研究估计1％–2％的原发性宫颈癌与非高危HPV感染有关。当前，大多数HPV检测仅针对高危HPV亚型，无法检测非高危HPV感染，从而导致部分HPV假阴性结果。
HPV检测方法造成的偏差
HPV检测结果假阴性的一个重要原因是HPV检测方法之间存在显著差异，检测程序和样品质量也会导致HPV假阴性结果。
综上所述，研究资料显示大约有10％的子宫颈腺癌和一定比例的子宫颈鳞癌HPV检测为阴性。与子宫颈鳞状细胞癌相比，子宫颈腺癌的HPV检出率较低，但类型相似，即HPVl6和18仍然是最常见类型，且HPVl8在子宫颈腺癌中阳性的比例高于子宫颈鳞癌。尤其值得注意的是大多数非普通型子宫颈腺癌，例如微偏腺癌、胃型、肠型、中肾管型、透明细胞型、浆液性腺癌可能与HPV感染无关。
除了一些由于检测方法和样本取材等所造成的假阴性外，也有一定比例的HPV阴性子宫颈癌，其可能具有不同于HPV致癌的肿瘤发生途径。类似于外阴上皮内瘤变的HPV非依赖性的p53相关的肿瘤发生途径。
但是鉴于相关研究很少，其分子机制尚未充分阐明。另外，根据病变发展过程子宫颈癌可分为I型和Ⅱ型。Ⅱ型子宫颈癌的病程进展快速，容易在筛查过程中被疏漏，其中可能包括部分HPV阴性子宫颈癌。
参考文献：
1. 代廷耕,刘晓霞,李曼,等. HPV阴性的宫颈癌及癌前病变的原因分析[J]. 中国实验诊断学,2016,(03):519-521.
2. Chu CS, Pfister DG. Opportunities and Challenges: Human Papillomavirus and Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2017 May;15(5S):726-729.
本科普由上海市科委科普项目支持（项目编号：21DZ2312200）
